早年苦學
　　在祝允明出生前，外祖父徐有貞迎英宗復辟有功，受皇帝寵愛，遭到在復辟中一同立功的曹吉祥、石亨等人嫉妒，幾次被誣下獄，后來英宗特詔讓他回家。回家后閉門謝客，直到曹、石相繼敗死才開始買田筑屋，準備安度晚年。這時祝允明已經兩三歲了，跟隨外祖父徐有貞學習。徐有貞在鄉里德高望重，蘇州府學碑刻立石往往請他撰并書，也經常有人請他作墓志銘。因此祝允明除了外祖父外，接觸到了不少人，時時受到熏陶。祝允明五歲，祖父祝顥辭職回鄉。祖父雖然年逾六十，但精神很好，他善會談，旁征博引，又常會開開玩笑，當時人都很愿意和他交游。祖父風趣灑脫的性格和生動的言談給祝允明留下了很深的印象。祝允明先天稟賦很好，又有兩位大儒的教導，所以很早就顯露出他的才華。他五歲時就能作一尺見方的大字，讀書一目數行，九歲時已經能作詩，被稱為“神童”。10歲已博覽群書，文章瑰麗，才智非凡。十三歲時，外祖父去世，終年六十六歲。這一年吳門出了一位狀元吳寬。兩年后祝允明的老師王鏊廷試又得第三，吳門文人名聲日大。祝允明青年時期發奮苦學，為的是和他的長輩一樣求取功名，這是文人的唯一出路。蘇州府學樹立著他外祖父撰并書的《儒學興修記》和撰寫的《科第題名之記》，這對于祝允明來說就是壓力和要求。眼看自己熟悉的師長一個個金榜題名，他也必須努力。科舉除了讀書外還要練好楷書，祝允明嚴格地按照前輩的教導扎扎實實地下功夫。祝允明往往把讀書和寫字結合起來學習。例如他二十八歲時用小楷書錄一卷《唐宋四家文》。在卷末他自己認為前輩們往往書錄古文上百，抄錄一遍即能“得其大略”，所以他也學著這么做。這種口誦手錄的學習方法對他的幫助很大。又如他二十七歲用小楷抄錄了《莊子》中的七篇（《逍遙游》、《齊物論》、《養生主》、《人間世》、《德充符》、《大宗師》、《應帝王》），董其昌評為“綿里鐵”，“如印印泥，方是本色”。
　　祝枝山集各書家之長，領一代風騷，是吳門書派中“明中期書法三大家”（另兩人為文征明和王寵）之一。其書法吸取唐虞世南、元趙孟頫書法之神，揚晉王羲之、王獻之行書、唐懷素草書之勢，融會貫通，自成一體，發展為自己的獨特狂草，被譽為“明朝第一”，流傳有“唐伯虎的畫，祝枝山的字”之說。祝枝山所書寫的“六體書詩賦卷”、“草書杜甫詩卷”、“古詩十九首”、“草書唐人詩卷”及“草書詩翰卷”等都是傳世墨跡的精品。祝允明雖無名畫，但也能畫畫，唯很少動筆，傳世之作更少。祝允明尚有《江海殲渠記》、《新聞記》、《九朝野記》、《枝山前聞》、《浮物》、《老怪錄》、《蘇材小纂》、《懷星堂集》等書傳世，并編有《興寧縣志》。
　　祝枝山為人風趣灑脫，才華橫溢，好游山玩水而不拘小節。他常以足智多謀、能言善辯、樂于助人的形象出現于《三笑》、《王老虎搶親》等眾多的戲曲藝術作品中。

鄉試中舉
　　祝允明青年時期的詩文書法已經聞名鄉里，大家都知道他的才華，因此當時任中書舍人的李應禎把自己的長女許配給他。后生一子，名續，正德年間進士，官至廣西左布政使。祝允明在書法上的進步得到了岳父的指導。李應禎精于書法，對各體都有研究，他提倡創新，在實踐上自成一格。他又是文徵明的書法老師，因此對吳門書派的形成影響很大。祝允明在苦讀期間結交了很多良師益友。其中如沈周、劉玨、杜瓊、吳寬、周臣、朱存理等都是蘇州名士。他拜比他長十歲的王鏊為師，又與年紀相仿的都穆、楊循吉為友，更與比他年輕的唐寅和張靈交往。經常一起作詩唱和、切磋書畫，感情深厚。中年不得志，懷才戲人生。祝允明三十以后才華已經相當出眾。請他撰寫墓志、碑碣和求書畫的人很多。他三十一歲就受聘為作《重刊王著作文集序》。刻書作序往往請名人，可見時人對他的看重。祝允明與都穆、文徵明、唐寅等常在一起創作古文辭。唐寅從小聰慧，也很早就出名。文徵明小時不很聰明，后來發奮學習，又得到沈周、吳寬、李應禎的指點，在文章、繪畫、書法上進步很快。文徵明性格內向，文靜而嚴謹。祝、都、文三人往往在唐寅的畫上題句作文。
　　祝允明三十三歲那年，參加鄉試，考中舉人。主考官王鏊對他的文章很贊賞。憑著自己的才學，祝允明很自信，認為進京考試，錄取高第易如反掌。誰知以后七試禮部都沒有成功。這出乎他的意料之外。仕途的失意和打擊對于祝允明的后半生起了重要的作用，使他的心境、性格產生了巨大的變化。祝允明中年是在這樣一個轉變中度過的。他中年的前半期，孜孜不倦于科舉考試，思想是積極入世的儒家觀念。而后，一次次的失利，使他越來越心灰意冷，漸漸地轉向了老莊的消極出世，開始游戲人生。他的心境除了在日常生活中的行為上表露外，只能在詩文、書法中抒發。他的書法也漸漸轉向行草書。五十歲以后在草書上的發展和成功與這樣的心境是分不開的。

結交唐寅
　　他在三十七歲時，二十七歲的唐寅與鄰居張靈一起常常縱酒游玩，不好好讀書。祝允明知道后特地去規勸，此后唐寅又一心一意地讀書了。他還把張靈收為自己的學生，在著文作詩或作書時，讓張靈在旁邊侍筆硯，因此張靈也進步很快。在那段時間里，蘇州人稱祝允明、唐寅、文徵明、徐禎卿為“吳門四才子”。他們都規規矩矩讀書求功名。弘治十一年（1498），唐寅二十九歲鄉試第一，成了南京解元。依他的才華有希望在會試中奪魁。當時在朝中的吳寬在公卿間常常稱贊他，使他名聲傳遍京城。第二年唐寅進京應試，因同行的徐經賄賂會試總裁程敏政家僮，科場作弊，牽連唐寅因而入獄。后來經吳寬的求情，才得以赦免。躊躇滿志的唐寅受到突如其來的打擊，受到很大的精神刺激。仕途無望，又引起夫婦反目，妻子與他離婚，跟中了進士的都穆結合。這幾件事使唐寅的人生觀產生極大變化，性格也大變。這時的祝允明與唐寅同病相憐。他們的思想由追求功名、經世治國而都轉向了獨善其身、游戲人生的態度。祝允明在《再挽子畏》詩中有“少日同懷天下奇，中年出世也曾期”之句。唐寅，初字伯虎，更字子畏，后來自號“六如居士”，皈向佛門，而祝允明多署“枝山道人”，歸向道家。這不能不說是一種遺憾，是封建社會中文人的遺憾！

得仕求隱
　　五十歲以后的祝允明，心情極度矛盾。年逾五十仍未被錄用使他焦躁不安、異常痛苦，常常借酒消愁。五十一歲時作了《閑居秋日》詩，其中有句“浮生只說潛居易，隱比求名事更艱”，發出了來自內心的感嘆。這些詩句在祝允明五十一歲后，被他以草書的形式寫了好多遍。在他五十三歲那年，痛苦、焦躁、煩悶的心情幾乎到了極點。那年夏天，他常常因此而失眠，一連作了《淚》二首、《壬申夏夜不寐》以及《醉》等詩篇。詩中充滿了不平和惆悵。但此時他內心還抱著一絲希望。五十五歲那年謁選，總算得了一官半職，授廣東惠州府興寧縣知縣。第二年走馬上任。興寧縣民俗不淳，社會秩序不好，有強盜常出山谷放火搶劫。祝允明赴任后很感嘆，有詩句云：“道惠何曾惠，吉寧又不寧。”祝允明以禮待百姓，教育引導民風。對于強盜他施展計謀，設法在一個早晨捕獲三十多人，從此縣里比較安定。興寧縣在祝允明的治理下很有起色。但祝允明并沒有得上司的歡心，五十七歲那年冬天，因拙于催科秋稅曾被停給俸米。這一年他奉命修興寧縣志，題名為《正德興寧縣志》。雖然是奉命修志，例行公事，但這篇縣志序的手稿卻由行書而行草，最后變成狂草，成為他傳世中的珍品。祝允明身在興寧做官，雖然政績不錯，但時間一長便生了歸鄉之心。原因主要是在官場上看不慣積弊。作為一個有學養的文人，雖然希望能得到重用，但他的良心卻使他不能融入官場，這是一對矛盾。他的表弟在看望他時，他作詩餞別，詩句中便流露出這種心情。嘉靖元年（1522），六十三歲的祝允明調往南京任京兆應天府通判，因此后人稱他為“祝京兆”。他面對官場的腐敗，不堪忍受，終于下決心托病辭職，回故里蘇州度殘年。祝允明六十四歲，在外祖父舊宅中筑了懷星堂安身。這一年，他的好友唐寅，這位才華橫溢的才子，在受盡世態炎涼后去世了，年僅五十四歲。祝允明異常悲痛，含淚為他作了墓志銘，寫下了《哭子畏二首》，后來又作了《再挽子畏》。字里行間流露出悲嘆和同病相憐的情感。又過一年，他的老師王鏊也去世了，終年七十六歲。祝允明作了《祭王文恪公文》。他為自己沒有做到如老師期望的那樣而感到慚愧。兩位師友的去世在他的晚年又抹了一道陰影。他曾在病中，緬懷知友，不論少長、隱顯、存沒，各作一詩，計十八人，給王寵作了兩首，因此留下《懷知詩》十九首。慘淡的人生使他在衰年更加放蕩不羈，直率真切地表達自我，因此多作狂草巨制。

晚年生活
　　祝允明晚年經濟狀況不佳。他六十六歲那年，文徵明次子文嘉知道他的情況后，在書房中設置了蠶絲紙和上等筆墨，請他去，許酬索字。祝允明趁興寫了行草書《古詩十九首》，這是件精品，文氏父子很是贊嘆。后來刻入文徵明的《停云館帖》。此時，祝允明雖隱于鄉里，但書名大振，被公認為吳門書壇領袖人物。祝允明在他最后一年還寫下了表述他書法觀點的章草書《書述》，成為他為數極少的書法論著中重要的一部分。人們對祝允明的書法很喜愛，因此在他去世不久，就出現了大量的偽作。造假者借此謀利，這給后人對祝允明的研究帶來了一定的困難。其中以他的外孫吳應卯學他的字最像，可以亂真，即使行家也難分辨。嘉靖五年十二月二十七日（1527年初），祝允明病逝，終年六十七歲。這位書法領袖在貧病中告別了人世。他以自己的實踐使吳門書派在崛起中達到了全盛，并形成了明代的浪漫主義書風，成為明代中期書壇的主將，對明代書法的發展產生了巨大影響。王世貞在《藝苑卮言》中評價道：“天下書法歸吾吳，祝京兆允明為最，文待詔征明、王貢士寵次之”。
　　祝允明一生留下了很多詩文雜稿。《明史》本傳稱“著詩文集六十卷，其他雜著百余卷”。而以《祝氏集略》三十卷，《懷星堂集》三十卷為最有名。這是他除書法作品外的又一筆文化遺產。